自由能微扰

自由能微扰 （英语：Free Energy Perturbation, 缩写：FEP）是用来计算自由能的一种常用方法。最早由R. W. Zwanzig在1954年提出^[1]。以正则系综为例，从状态A到状态B的自由能变化可以由下式算出：

${\displaystyle \mathrm{\Delta <!--\; \Delta \; -->}F(A\to <!--\; \to \; -->B)=F_B-<!--\; -\; -->F_A=-<!--\; -\; -->k_{B}T\ln <!--\; \; -->{⟨\exp <!--\; \; -->\left(-<!--\; -\; -->\frac{H_B-<!--\; -\; -->H_A}{k_{B}T}\right)⟩}_A}$

其中T为温度，${\displaystyle H_A}$和 ${\displaystyle H_B}$分别为状态A和状态B的哈密顿量，${\displaystyle k_B}$为玻尔兹曼常数，${\displaystyle ⟨<!--\; ⟨\; -->⟩<!--\; ⟩\; -->}$表示在状态A的系综中取系综平均。简单而言，为了计算状态A与状态B之间的自由能差，只需通过在状态A的系综中对两状态之间的能量差采样，然后求平均即可。采样可以使用分子动力学或者蒙特卡洛方法模拟。

原理

以正则系综为例，已知状态A的配分函数为${\displaystyle Q_A}$

${\displaystyle Q_A=\int <!--\; \int \; -->d{\mathbf{\text{r}}}^N{\mathbf{\text{p}}}^N{e}^{-<!--\; -\; -->\mathrm{\beta <!--\; \beta \; -->}{H}_A({\mathbf{\text{r}}}^N,{\mathbf{\text{p}}}^N)},}$

其中${\displaystyle \mathrm{\beta <!--\; \beta \; -->}=1/k_{B}T}$。那么状态B的配分函数${\displaystyle Q_B}$可以做如下改写

即

${\displaystyle \frac{Q_B}{Q_A}=⟨<!--\; ⟨\; -->e^{-<!--\; -\; -->\mathrm{\beta <!--\; \beta \; -->}{H}_B-<!--\; -\; -->H_A}{⟩<!--\; ⟩\; -->}_A}$.

而状态B与A之间的自由能差

故有

${\displaystyle \mathrm{\Delta <!--\; \Delta \; -->}F(A\to <!--\; \to \; -->B)=F_B-<!--\; -\; -->F_A=-<!--\; -\; -->k_{B}T\ln <!--\; \; -->{⟨\exp <!--\; \; -->\left(-<!--\; -\; -->\frac{H_B-<!--\; -\; -->H_A}{k_{B}T}\right)⟩}_A}$。

应用

自由能微扰被广泛应用于各种自由能的计算，并被集成到各种分子模拟软件中，包括：

• AMBER^[2]
• BOSS
• CHARMM
• Desmond
• GROMACS
• MacroModel
• MOLARIS
• NAMD
• Tinker

在使用自由能微扰进行自由能计算的时候，需要注意由于状态A与B之间能量差太大而导致的采样不足问题^[3]。在这种情况下，需要把A到B之间划分成多个窗口进行采样，或者采用其他自由能计算方法，比如Bennett acceptance ratio 以及 Umbrella Sampling。

参考资料

1. ^ Zwanzig, R. W. J. Chem. Phys. 1954, 22, 1420-1426. doi:10.1063/1.1740409
2. ^ http://www.ambermd.org
3. ^ Pohorille A, Jarzynski C, Chipot C J Phys Chem B. 2010 Aug 19;114(32):10235-53. doi: 10.1021/jp102971x.